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Il habite avec Wilson qui s'est engagé à l'aider dans son « traitement ».

Cette sixième saison diffère des précédentes, puisque deux des épisodes sont réalisés sous un autre point de vue que celui de House, et que les deux premiers épisodes ne se passent pas à l'hôpital Princeton-Plainsboro mais à l'hôpital psychiatrique.

De plus, la saison est marquée par le départ de Jennifer Morrison, interprète du La saison commence à l'hôpital psychiatrique de Mayfield où House est entré en thérapie et en cure de désintoxication de vicodin.

Il tente d'en sortir en faussant les règles, avant de se résoudre à suivre les recommandations de son psychiatre, le docteur Darryl Nolan.

Il parvient à sortir en s'intégrant au groupe de malades et en se contentant d'ibuprofène pour sa douleur.

House rencontre aussi un problème plus personnel : il découvre que Cuddy et Lucas Douglas, le détective privé qu'il avait engagé auparavant, ont une liaison.

Malgré ses sentiments pour Cuddy, il choisit de les laisser vivre leur relation.

Cependant, le sentiment de solitude de House grandit alors que Wilson renoue avec sa première ex-femme, Samantha Carr. Le conflit entre House et Cuddy se résout alors qu'il est désespéré après la mort d'une patiente coincée sous les décombres d'un parking, morte après une amputation de la jambe.

En l'absence de House, Foreman dirige l'équipe mais doit se résoudre à renvoyer numéro Treize, sa petite amie.

Taub démissionne et retourne en chirurgie esthétique.

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